Отзыв на монографию М.И.Бармина, В.В. Мельникова “Взаимосвязь строения и фунгицидной активности аминоазолов и их производных” 2005. 127с.

Рассматриваемая книга представляет собой интересное сочетание качественного литературного обзора и результатов собственных исследований авторов, посвященных одному из значимых разделов химии гетероциклических соединений - химии азолов и их производных. Первоначально производные три - и тетроазолов привлекали внимание специалистов, как взрывчатые вещества и детонаторы.

В настоящее время они больше рассматриваются с точки зрения вопросов биологической активности. Так, например, такое соединение, как пентаметилентетразол под коммерческим названием метразол является мощным стимулятором нервной системы. В отличие от классических обзоров А.Р. Катрицкого и С.М. Уидса (1966)и монографии Шофильда с сотрудниками (Heteroaromatic Nitrogen Compounds, The Azoles. Cambridge: Cambridge Univ.Press, 1976), рецензируемая работа рассматривает производные тетразолов с более широких позиций - не только как органические молекулы, но и как ионы солевых систем. Этот достаточно новый для отечественных специалистов подход дает авторам возможность более результативного подхода исследователей не только к вопросам реакционной способности три- и тетразолов, но к практическому использованию последних. Здесь следует упомянуть использование соли 5-амино-1,2,4-триазола в качестве компонента флотореагента для извлечения фосфатов из апатитовых руд и получение биологически активных препаратов на основе 4-амино-1,2,4-триазола.

Авторы приводят результаты собственных синтетических, физико-химических, теоретических (полуэмпирические методы квантовомеханических расчетов) исследований, которые выполнены на хорошем профессиональном уровне.

Концепция амино- иминного таутомерного равновесия в растворах 5-амино-1(н)-1,2,3,4-тетразола находится в соответствии с современными воззрениями на реакционную способность соединений и подтверждается, как собственными результатами авторов, так и косвенно, данными других исследований (К.Н. Зеленин).

Важными для теории и практики является раздел о синтезе и идентификации олигоамидов путем конденсации 5-амино-1,2,3,4-тетразола и амино-1,2,4-триазола с дигалогенангидридами кислот. Конечно, в работе есть и некоторые спорные моменты, и отдельные неудачные фрагменты. Например, в настоящее время предпочтительно пользоваться не теорией ЖМКО, модной в 70-80 годах XX столетия, а понятиями орбиталь - контролируемых и заряд- контролируемых реакций.

В целом, можно всячески приветствовать появление этой интересной монографии. Это безусловный успех исследователей. Считаю, что монографию можно опубликовать в издательстве “Мир”.

Отзыв на обзор М.И. Бармина, В.П. Картавых, М.И. Голубева, В.В. Мельникова “Аминоазолы и бис (аминоазол-Н-ил)алканы”

Интерес к химии 1,2,4-триазола и 5-амино-тетразола проистекает из возможности применения новых азолов на их основе в качестве компонентов фунгицидов, гербицидов, регуляторов роста растений, биологически активных веществ.

Исследования в области синтеза, строения новых азолилалканов с помощью физико-химических методов и квантовохимические подходы к решению этих проблем свидетельствуют об актуальности темы. Целью исследований является теоретическое обоснование условий синтеза, изучение строения и применения новых азолов.

Работа является, с одной стороны, развитием работ, проводивших в ЛТИ им. Ленсовета и НПО “Алтай”, ГИПХ и НПО “Союз”, представляет собственное научное направление в области синтеза новых азолов – бисазолил производных.

Чтобы изучить эффект от введения в аминоазолы второго и более азольных циклов авторы воспользовались реакциями: алкилирования, ацилирования, комплексообразования, модифицировав их, чтобы достигнуть цель работы.

Впервые в 1992 году авторам с помощью ИК-, УФ-, ПМР- и масс-спектроскопии установлено, что амино – иминное равновесие 5-аминотетразолов в растворе протонных диполярных растворителей сдвинуто в сторону иминоформы тем больше чем выше полярность растворителя.

С целью получения продуктов бис-строения, изучена кинетика алкилирования 4-АТ 1,2-дибромметаном (2:1) в сравнении с кинетическими зависимостями моноалкилирования 1-бромбутаном.

Показано, что первый порядок исследуемой реакции, рассчитанный по кинетическому уравнению второго порядка по каждому из реагентов, а также достаточно высокое отрицательное значение энтропии активации свидетельствует о том, что реакция алкилирования протекает по схеме бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2. Общую кинетическую схему процесса алкилирования 5-АТ 1,2-дибромэтаном можно представить как схему последовательно-параллельных реакций второго порядка, при этом в схему образования бромид-иона включена параллельная реакция гидролиза (С).

Расчеты констант скоростей К1, К2, К0 проводились с использованием математических методов обработки результатов для системы последовательно-параллельных реакций с учетом гидролиза.

Исследование кинетики позволило сделать вывод о необходимости повышения температуры реакции, что реализовано с помощью замены этанола в прототипе на ДМФА. Алкилирование 4-АТ в ДМФА привело к новым четвертичным солям бис-1,1’-(4-амино-1,2,4-триазолио) алканов, растворимых в воде, но не растворимых в обычных органических растворителях, что ценно для фунгицидов.

Выявлены возможные центры присоединения анионов брома дибромида бис-1,1’-(4-амино-1,2,4-триазолио)метана, рассчитанные методом МО. Циклы 1,2,4-триазолила становятся более чувствительными к нуклеофильной атаке, что проявляется в смещении в область слабых полей сигналов С (5) протонов по сравнению с исходным 4-АТ. В Д2О сигналы (5) протонов исчезают, что также свидетельствует об их подвижности. Изучена химия дибромидов бис-1,1’-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов.

Кватернизацией с последующим дезаминированием из 4-АТА с выходом до 90% и высокой чистой без дополнительной очистки можно получать бис-1,2,4-триазолилалканы, что представляет новый способ синтеза.

Показано, что независимо от природы растворителя в противоионе в реакции с дибромзамещенными алканами получаются все три изомерные продукты, которые разделены дробной перекристаллизацией и индифицированы. В результате алкилирования 5-АТ дигалогенэфирами образуются соединения, которым приписано строение 1,1’-1,2’-изомеров.

Для решения задачи получения соединений с фрагментами амино-1,2,4-триазол и 5-АТ в основной цепи макромолекулы, авторы обратились к реакции в условиях низкотемпературной поликонденсации. Поликонденсация в среде пиридина протекает как по экзоциклической аминогруппе, так и по водороду кольца и приводит к раскрытию цикла с образованием более термодинамически выгодного оксадиазола. Исследование амино-иминной таутомерии позволило модифицировать схему протекания низкотемпературной поликонденсации, предложенную Коршаком В.В. для низкотемпературной поликонденсации ароматических моноаминов.

В отличие от принятой схемы, по которой ацильная группа сначала атакует кольцо аминотриазола, а затем под влиянием тех или иных факторов мигрирует в боковую аминогруппу, нами предлагается схема прямой атаки ацилрадикалом, либо боковой аминогруппы, либо кольцевых атомов азота, в зависимости от жесткости и мягкости агента и субстрата.

Исследования поликонденсационных процессов носят гораздо более описательный характер, чем это принято в химии мономеров, поэтому возрастает значение поиска эмпирических зависимостей, связывающих характеристики образующегося полимера(выход и молекулярную массу). Показано, что в широком интервале концентраций мономеров от 0,3 до 1,0 моль – выход максимальный. Избыток одного из мономеров приводит к снижению выхода. Таким образом, оптимальными условиями являются: температура +18 0С, концентрация 0,5 моль/л при эквимолекулярном соотношении мономеров. Полученные таким образом олигоамиды идентифицированы.

Представлены основные физико-химические свойства группы олигоамидов с 5-АТА в основной цепи макромолекулы, полученные при взаимодействии с ДХА алифатических и ДКК. Тп.р. зависит от длины алифатической цепочки и возможности к циклообразованию, а наличие ароматических звеньев повышает ее термостабильность. Плотность алифатических олигоамидов зависит от длины цепи и увеличивается с ее возрастанием. Элементный анализ олигоамидов подтверждает их структуру с учетом олигомерной природы. Молекулярная масса около 2000 а.е.м. Выход олигоамидов зависит от чистоты ДХА и его реакционной активности, в случае оксалилхлорида низок, вследствие гидролиза.

Бисаминотриазолилалканы впервые идентифицированы ИК- и масс-спектроскопией.

Следует отметить, что единственным методом, позволяющим непосредственно определить ее, является метод рентгеноструктурного анализа. Однако для его проведения необходимо иметь достаточно крупные монокристаллы, выращивание которых часто не представляется возможным. В работе строение исследовалась различными физико-химическими методами: ИК- и УФ-спектроскопией, магнетохимией, термогравиметрией, ЯМР13С в твердом теле, ЭПР, рентгенографией.

Высокая биологическая активность производных 1,2,4-триазола и 5- аминотетразола широко известна. Неорганические соли СuSО4, FeSО4 не нашли широкого применения в сельском хозяйстве из-за высокой токсичности и вызываемых ожогов растений. Соли азолов не фитотоксичны. Комплексные соединения, содержащие металлы – микроэлементы и органические лиганды биологически активных молекул, действуют синергетически и обладают пролонгирированным действием.

Ряд синтезированных соединений и их солей с аминокислотами был опробован в качестве фунгицидов в НИИ защиты растений ВАСХНИЛ. Наиболее высокие фунгицидные действия по отношению к бурой ржавчине пшеницы и фитофторе картофеля проявили соли в –аланина и глицерина с 4-амино-1,2,4-триазолом. В отношении мучнистой росы на растениях томатов эффективное искореняющее действие проявили соли аланинат 3,5-диамино-1,2,4-триазола и β-аланинат 5-аминотетразола. Испытания на сдерживание развития патогенов (вызывающих корневые и прикорневые гнили зерновых культур), показали фунгицидное действие в отношении Fusarium fitosporum на уровне стандартного препарата тетраметилтиурамдисульфида (ТМТД). Еще одним направлением использования производных 1,2,4-триазола является медицина. Соли аминоазолов и сульфаниловой кислоты более активны (на уровне “Байлетона”), но отличаются широким спектром действия и простым методом синтеза.

Предлагаю издать обзор в журнале “Успехи химии”.

2. а) Проблема амино- иминной таутомерии аминоазолов рассмотрена на примере 5-аминотетразола (5-АТ) лишь в 3-х публикациях и до сих пор не решена (Murphy A Study of Tautomerism in the 5-Aminotetrasoles// J. Org. Chem. – 1954. – Vol. 19. – P. 1807 – 1814. Щипанов В.П. Таутомерия и двойственное реагирование в ряду производных 5-аминотетразолаЖ Дис. … кандю хим. Наук. – Свердловск, 1966. -162 с. Nelson J.H., Baglin F.G. Crystalline 5-aminotetrazole monohydrate //Spectrosc. Lett. – 1972. – Vol. 5. – P. 101 – 104.)

Нами впервые (Бармин М.И.,Громова С.А.,Касатикова Е.Л.,Мельников В.В. Амино-иминная таутомерия 5-аминотетразола в среде органических растворителей //Журн.орг.химии. – 1992. – Т. 28. – Вып. 8 – С. 1767 – 1768.) установлено, что при увеличении полярности растворителя происходит сдвиг амино - иминного равновесия в сторону иминоформы.

В нашей работе сдвиг амино- иминного равновесия рассмотрен с качественной и количественной стороны. Оказалось, что сдвиг равновесия зависит от дипольного момента растворителя, т.е. от внешних (термодинамических) условий.

Кроме того, физико-химические методы показали справедливость нашей концепции для производных аминоазолов: бис 3,3`-(5-амино-1,2,4-триазол-ил)алканов, бис(4-аминотриазолио)алканов, бис (5- аминотетразол-N-ил)алканов и комплексов с перечисленными соединениями в качестве легандов.

б) На основании нашей концепции теоретически предположено, а затем впервые практически разделена смесь изомеров бис(5-аминотетразол-N-ил)алканов, полученных алкилированием 5-АТ дибромалканами. Особенность алкилирования в растворе ДМФА (2:1) состоит в получении трех изомеров 1,1`; 1,2`; 2,2`.Алкилирование 5-АТ дибромалканами не изучено. Описано алкилирование монозамещенными алканами. Алкилирование бисалканами описано только на примере 5-фенилтетразола. (Schwartz N.V. Ditetrazoles as Crosslinking Agents // Appl. Polym. Sci. – 1972. – Vol. 16. P. 2715 – 2720.) Алкилирование 4-амино-1,2,4-триазола привело к бистриазолилалканам (Becker H.G.O., Nagel D., Tempe H.J.C-H-Acide Reaktionen von 1-Alky-4-Amino-1,2,4-triazolium-Salzen // J. Pract. Chem. 1973.-B315.-H.1.-S. 97-105.) В нашем случае получены соли бис-1,1`-(4-амино-1,2,4-триазолио)алканов, что специфично и представляет возможность использования в качестве пестицидов.

в) Ацилирование аминоазолов дихлорангидридами дикарбоновых кислот в среде диметилацетамида с получением олигоамидов с аминоазолами в основной цепи макромолекулы неописано в литературе. Соединения, впервые полученные нами (17 изобретений СССР и патентов России) дали возможность установить фундаментальную закономерность в ряду: аминозолы-бис(аминоазол-N-ил)алканы-олигоамиды. С уменьшением числа азольных фрагментов в молекуле фунгицидная активность увеличивается. В 5 главе представлены оригинальные методики получения веществ впервые полученных нами. Библиография 224 наим. 127с. 29 табл. 31 рис.

3. Читательский адрес: Существует около 8-10 кафедр и лабораторий, которые работают в этой области органической химии в России (химии гетероциклических соединений). В СНГ- это Белоруссия, Украина, Казахстан, Армения. Во всем мире: США, Ирландия, Испания, Италия, Великобритания, Австралия.
4. С учетом вышеописанного считаем, что тираж может быть 1000 экземпляров.

Авторы: М.И. Бармин, В.В. Мельников.