Структура сети

1. Ядро сети – группа координировано экспрессирующихся генов.
2. Белки, кодируемые этими генами.
3. Отрицательные и положительные обратные связи, координирующие работу генной сети.
4. Низкомолекулярные соединения (метаболиты) и внешние сигналы, обеспечивающие переключение состояний генной сети.

Генная сеть выглядит следующим образом: узлами генной сети являются белки и белок-белковые комплексы. Узлы отображаются лежащими вдоль вертикальных линий и взаимодействуют с клеточным интерфейсом. Между узлами представлены отдельные молекулярные реакции, такие как белок-белок или белок-мРНК-взаимодействия. Эти взаимодействия могут быть индуктивными (стрелки с наконечниками), при которых увеличение концентрации одного компонента ведет к увеличению концентрации другого, и ингибиторными (заштрихованные кружки), в которых уменьшение концентрации одного компонента ведет к уменьшению концентрации другого. Группа стрелок указывает на сеть таких зависимостей, с циклами соответствующей обратной связи. Структура генных сетей является абстракцией системы химической динамики, описывающей многообразие форм, в которых одно вещество влияет на все остальные, к которому оно подключено. Генные сети являются квинтэссенцией коллективного знания о множестве связанных биохимических реакций.

Гены можно рассматривать в качестве узлов в сети, с входными значениями в виде транскрипционных факторов, и выходных значений в виде уровня экспрессии генов. Сам узел может рассматриваться как функция, которая может быть получена комбинацией базовых функций от входов (в булевой сети, описанной ниже, это булевы функции, обычно И, ИЛИ и НЕ).

Во многих случаях можно определить направленность процессов в пределах фрагмента генной сети, выделить входной поток – путь передачи сигнала с рецепторов клетки к гену и выходной поток – процессы, происходящие в клетке после ответа генов на внешний сигнал.

Характерной особенностью организации генных сетей является их способность к саморегуляции за счет замкнутых регуляторных контуров с отрицательными и положительными обратными связями. Молекулярной основой существования таких регуляторных контуров является наличие сайтов-мишеней в ДНК, РНК и белках, с которыми могут взаимодействовать различные компоненты генной сети и внешние регуляторные факторы. Благодаря этим двум типам регуляторных контуров возможно поддержание определенного функционального состояния генной сети или ее переход в другой режим функционирования, в том числе и под влиянием факторов внешней среды.

Эпигенетические механизмы модификации хроматина могут влиять на активирование или ингибирование транскрипции. Генные сети контролируют клеточные циклы через процессы обратной связи, причем изменение обратной связи из-за мутации может быть причиной изменения пролиферации клетки, в т.ч. рака. Генная сеть включает гены, продуцирующие структурные белки, необходимые клетке в данный момент. Существует предположение, что так как биомолекулярные взаимодействия являются стохастическими, генные сети являются результатом клеточных процессов, а не их причиной.

Классификация генных сетей

1. Генные сети, обеспечивающие осуществление циклических процессов, например, клеточного цикла, цикла сокращения сердечной мышцы и т.д.
2. Генные сети, обеспечивающие процессы роста и дифференцировки клеток, морфогенеза тканей и органов, роста и развития организмов.
3. Генные сети, обеспечивающие гомеостаз биохимических и физиологических параметров организма.
4. Генные сети, обеспечивающие реакции организмов на изменение состояния внешней среды, например, стрессовый ответ.

Математическое моделирование генных сетей

Математическое моделирование генных сетей используется с целью объяснить их поведение. Чаще всего технология моделирования предполагает использование связанных обыкновенных дифференциальных уравнений (ОДУ). Также используются другие перспективные методы моделирования, например, булевы сети, сетей Петри, Байесовские сети, графические гауссовские модели, стохастические процессы и исчисление процессов.

Связанные обыкновенные дифференциальные уравнения (ОДУ)

Описывают кинетические реакции отдельных частей генной сети. Также используются стохастические дифференциальные уравнения (СДУ) ,описывающие стохастические процессы. Предположим, что наша генная сеть имеет N узлов и пусть S1(t), S2(t),…,Sn(t) являются концентрациями вещества N в момент времени t. Тогда развитие системы во времени может быть описано следующим образом:

Где функция fj выражает зависимость Sj от концентраций других веществ, присутствующих в клетке. Функции fj в итоге получены из основных принципов химической кинетики или простых выражений, полученных, например, их кинетики ферментативных реакций Михаелиса-Ментен. Подобные модели изучаются с помощью нелинейной динамики.

Решая уравнение для неподвижной точки:

Для всех j, получим несколько возможных профилей концентрации белка и мРНК (теоретически устойчивых). Математическая устойчивость этих аттракторов может быть охарактеризована производными в критических точках, а затем согласована с биохимической стабильностью профиля концентрации. Критические точки и бифуркации в уравнениях соответствуют критическим состояниям клетки, в которой небольшой уровень возмущения может переключить систему между одним из нескольких путей дифференциации.

Области возможного применения

• Понимание механизмов работы организма

• Моделирование различных систем и организма в целом

• Способ дешевой проверки воздействия веществ (лекарств) и других факторов на биосистему

• Изучение влияния мутаций на ГС. Распознавание типа мутации по поведению ГС

• Конструирование искусственных ГС (трансгенные технологии)

Базы данных генных сетей

•

•

•

•

•

•

См.также: Белковые сети