Структура

Строение камптотецина

Камптотецин имеет плоскую пентациклическую кольцевую структуру, которая включает часть пирроло [3,4-β]-хинолина (кольца A,B,C), сопряженные фрагменты пиридона (кольцо D) и один хиральный центр в позиции 20 внутри альфа-гидрокси-лактонового кольца с (кольцо Е). Его плоская структура является одним из главных факторов ингибирования топоизомеразы I.

Механизм действия

Связывание камптотецина с топоизомеразой I и ДНК

Камптотецин ковалентно связывается с топоизомеразой I и ДНК, образуя тройной комплекс. Это предотвращает лигирование ДНК и является причиной повреждения ДНК, ведущее к апоптозу клетки. Наиболее важная часть в структуре камптотецина – кольцоЕ, которое взаимодействует в трех разных позициях с ферментом. Гидроксильная группа в положении 20 образует водородные связи в боковой цепи аспарагиновой кислоты-533 (Asp-533) фермента. Очень важной является S-конфигурация хирального углерода, т.к. R- конфигурация неактивна. Лактон связан двумя водородными связями с аминогруппами аргинина-364 (Arg-364). D-кольцо взаимодействует с цитозином на нерасщепленной нити ДНК и стабилизирует комплекс «топоизомераза I – ДНК» путем создания водородной связи. Водородная связь образуется между карбонильной группы в позиции 17 D-кольца и аминогруппой пиримидинового кольца цитозина. Токсичность камптотецина обуславливается результатом преобразования однонитевых разрывов ДНК в двунитевые во время S-фазы, когда вилка репликации сталкивается с расщеплением комплексов, образованных между камптотецином и ДНК.

Камптотецин выделен из растения Camptotheca acuminata. В исследованиях 60-х годов продемонстрировал способность связывать комплекс ДНК и топоизомеразы I, препятствуя соединению разорванной нити ДНК и приводя тем самым к гибели клетки. Однако выраженная токсичность приостановила дальнейшее изучение препарата. В 90-е годы синтезировано большое количество производных камптотецина, но практическое применение нашли лишь два из них - и .

Исследования камптотецина показали, что уровень топоизомеразы I в клетках рака толстой кишки значительно выше, чем в нормальных тканях кишечника, что предопределило использование нового производного иринотекана в первую очередь при раке толстой кишки. Повышенная экспрессия гена топоизомеразы I может быть прогностическим признаком чувствительности к СРТ-11. В экспериментальных исследованиях продемонстирована высокая противоопухолевая активность основного метаболита кампто - гидроксил-камптотецина (SN-38) на опухолях животных и целом ряде имплантированных злокачественных опухолей человека. Наиболее сильно его действие проявляется в фазе S клеточного цикла. Препарат выводится почками и с желчью. Его концентрация в слизистой оболочке кишечника значительно выше, чем в плазме. Основными побочными реакциями являются острый холинергический синдром (ж15%), диарея (до 87%), нейтропения (76%), тошнота и рвота (71%), алопеция (80%), астения (80%). Редко встречаются кожные реакции, стоматит, обратимое повышение активности трансаминаз.